Ενδογενής παράγοντας και η απορρόφηση της βιταμίνης Β12©

Υπό του Δρ. Δημητρίου Ν. Γκέλη - MD, ORL, DDS, PhD, Medical Life Coach

Η αδυναμία παραγωγής ή η ανεπιτυχής χρησιμοποίηση του ενδογενούς παράγοντα οδηγεί στην πρόκληση κακοήθους αναιμίας [pernicious anemia][1].

Η κακοήθης αναιμία είναι μια ειδική για όργανο [an organ-specific] αυτοάνοση νόσος, που χαρακτηρίζεται από έλλειψη βιταμίνης Β12, μεγαλοβλαστική αναιμία, νευροπάθεια και αυτοάνοση γαστρίτιδα με αυτοαντισώματα κατά του ενδογενούς παράγοντα[anti-intrinsic factor autoantibodies][2].

Το 1927 ο Αμερικανός, πρωτοπόρος στην αιματολογία, ερευνητής William Bosworth Castle (1897–1990)ερεύνησε το γαστρικό βλεννογόνο ασθενών με κακοήθη αναιμία και διαπίστωσε ότι τους έλλειπε κάποιος απαραίτητος παράγοντας, που θα συνέβαλε στην απορρόφηση της βιταμίνης Β12. Το 1929, ο ίδιος ερευνητής, άπέδειξε  ότι για να απορροφηθεί η βιταμίνη Β12 (εξωγενής παράγοντας) χρειάζεται και η παρουσία του ενδογενούς παράγοντα[3].

Ο William B. Castle περιέγραψε τις ιδιότητες του ενδογενούς παράγοντα και έτσι έγινε αποδεκτή η θεωρία της παθογένεσης και της παθοφυσιολογίας της κακοήθους αναιμίας, η οποία, αν δεν αντιμετωπιστεί με τη χορήγηση βιταμίνης Β12, είναι θανατηφόρος νόσος.

Η κακοήθης αναιμία αντιμετωπίστηκε με θεραπευτική επιτυχία για πρώτη φορά από τον Minot, ο οποίος χορήγησε συκώτι μοσχαριού στους πάσχοντες, που είναι υψηλής περιεκτικότητας σε βιταμίνη Β12 [4].

Παρά τούτο οι ασθενείς, στους οποίους δεν παραγόταν ενδογενής παράγοντας ήταν αδύνατη η θεραπεία τους, μόνο με τη χορήγηση συκωτιού.
Η ανακάλυψη του Castle εδραίωσε την αντίληψη, μεταξύ των ιατρών, για το ρόλο που παίζουν οι διατροφικοί παράγοντες για την παθογένεση μιας νόσου και τη συναρπαστική δυνατότητα, ότι πολλές παθολογικές διαταραχές θα μπορούσαν να ανακουφιστούν ή ακόμη και να θεραπευτούν, χορηγώντας εκείνον τον παράγοντα που ‘’λείπει’’ από τον οργανισμό [5, 6].

Στα άτομα που λείπει ο ενδογενής παράγοντας, η βιταμίνη Β12 χορηγούνταν ενομυικώς και έτσι η βιταμίνη B12 έμπαινε κατ΄ ευθείαν στην κυκλοφορία του αίματος, παρακάμπτοντας το μηχανισμό σύνδεσής της με τον ενδογενή παράγοντα.

Σήμερα οι μορφές της βιταμίνης B12 [μεθύλκοβαλαμίνηκαι αδενοσύλκοβαλαμίνη (Dr Gkelis' Safe Vitamin B12)], που χορηγούνται υπογλωσσίως απορροφώνται ασφαλώς και οι πάσχοντες μπορεί να αποφεύγουν τις ενδομυικές ενέσεις βιταμίνης Β12.

Υπενθυμίζεται ότι η έλλειψη βιταμίνης Β12 προκαλείμακροκυτταρική αναιμία, ελάττωση της παραγωγής κυττάρων στο νωτιαίο μυελό, νευρολογικές διαταραχές και μεταβολικές διαταραχές (μεθυλμαλονική-CoA οξέωση).

Μηχανισμοί απορρόφησης της βιταμίνης Β12 που υπάρχει σε ορισμένα τρόφιμα

Η βιταμίνη Β12 υπάρχει κυρίως στο συκώτι ζώων, το κρέας, ψάρια, πουλερικά, γαλα, βούτυρο, αυγά και είναι συνδεδεμένη στα τρόφιμα κυρίως με πρωτεΐνες. Ο διαχωρισμός της βιταμίνης Β12 από τις ζωικές πρωτεΐνες γίνεται υπό την επίδραση του γαστρικού υγρού και της πεψίνης στο στόμαχο.

Αμέσως μετά ακολουθεί η σύνδεσή της με την πρωτείνη απτοκορρίνη (haptocorrin) ή R-πρωτεΐνη [R-type Cbl-binding protein], που παράγεται στους σιελογόνους αδένες, με την οποία έχει μεγαλύτερη χημική συγγένεια, συγκριτικά με τον ενδογενή παράγοντα και μεταφέρεται στο λεπτό έντερο

.

Η βασική λειτουργία της απτοκορτίνης είναι η προστασία της βιταμίνης Β12 που είναι ευαίσθητη στο γαστρικό οξύ, καθώς κατέρχεται από τον στόμαχο προς το έντερο.
Στο λεπτό έντερο οι παγκρεατικές πρωτεάσες πέπτουν τη συνδετική πρωτεΐνη απτοκορτίνη και έτσι απελευθερώνεται η βιταμίνη Β12, η οποία συνδέεται πλέον με τον ενδογενή παράγοντα[7].

Ο ενδογενής παράγοντας μεταφέρει την Β12 σε υποδοχείς του βλεννογόνου της τελικής μοίρας του λεπτού εντέρου, που κατευθύνουν τη βιταμίνη Β12 μέσα στα κύτταρα του εντερικού βλεννογόνου και από κεί στην κυκλοφορία του αίματος [8].

Ο αριθμός των υποδοχέων του ενδογενούς παράγοντα είναι περιορισμένος. Αυτό σημαίνει ότι μόνον 1.5µg της βιταμίνης Β12, ανά γεύμα μπορεί να απορροφηθεί με αυτόν τον τρόπο.

Το 1% περίπου αυτής της δόσης απορροφάται με παθητική διάχυση, παρακάμπτοντας την ανάγκη χρησιμοποίησης του ενδογενούς παράγοντα. Επειδή όμως αυτή η απορροφούμενη ποσότητα με αυτό τον τρόπο είναι μόνον 1%, αυτός ο τρόπος απορρόφησης γίνεται αποτελεσματικός, μόνον όταν καταναλώνονται μεγαλύτερες ποσότητες βιταμίνης Β12 [9, 10]

Ο ενδογενής παράγοντας επηρεάζει ακόμη και τον τρόπο χορήγησης των συμπληρωμάτων της βιταμίνης Β12

Οι ποσότητες της βιταμίνης Β12 που υπάρχουν σε όσες τροφές την περιέχουν είναι πολύ μικρές. Γιαυτό είναι υψίστης σημασίας να εκτίθεται, όσο το δυνατόν μεγαλύτερη ποσότητά της στον ενδογενή παράγοντα, διότι έτσι επιτυγχάνεται η όσο το δυνατόν μεγαλύτερη απορρόφησή της από το τελικό τμήμα του λεπτού εντέρου.
Χωρίς την ύπαρξη του ενδογενούς παράγοντα, η πιθανότητα να προσληφθούν επαρκείς ποσότητες για τις ανάγκες του σώματος είναι εξαιρετικά περιορισμένες.

Ο ενδογενής παράγοντας επίσης επηρεάζει ακόμη και το πώς θα χορηγούνται τα συμπληρώματα βιταμίνης Β12. Αν χορηγηθεί από το στόμα η βιταμίνη Β12 θα πρέπει να χορηγούνται 3-10µg, που θα επαναλαμβάνονται, πολλές φορές κατά τη διάρκεια του εικοσιτετραώρου, προκειμένου να γίνεται η μεγίστη σύνδεση της βιταμίνης Β12 με τον ενδογενή παράγοντα.

Έχει υπολογιστεί ότι περίπου το 1% της βιταμίνης Β12, που χορηγείται ως συμπλήρωμα διατροφής απορροφάται μέσω της παθητικής διάχυσης, κατά μήκος της γαστρεντερικής κοιλότητας, ανεξάρτητα από τον ενδογενή παράγοντα [11, 12]

Γιαυτό, όταν χορηγούνται συμπληρώματα κοβαλαμίνης (συνθετική βιταμίνη Β12) υπό μορφή δισκίων ή καψουλών από το στόμα, θα πρέπει να χορηγούνται σε πολύ μεγάλες δόσεις, που επαρκούν για την πρόσληψη επαρκών ποσοτήτων μέσω της παθητικής διάχυσης.

Έχει υπολογιστεί αυτή η δόση, η οποία τις περισσότερες φορές είναι 200μg. Η δόση αυτή είναι αποτελεσματική και ασφαλής, ανεξάρτητα από την αιτιολογία της έλλειψης βιταμίνης Β12 [13-23]

Παράγοντες που επηρεάζουν την έκκριση του ενδογενούς παράγοντα

Αν για οποιοδήποτε λόγο διαταραχτεί η παραγωγή ή η αποτελεσματική λειτουργία του ενδογενούς παράγοντα και τελικά προκληθεί έλλειψη  του, μπορεί να ακολουθήσει η πρόκληση έλλειψης βιταμίνης Β12.

Η βιταμίνη Β12 είναι απαραίτητη για την ωρίμανση των ερυθροκυττάρων και η έλλειψή της οδηγεί στην δημιουργία μεγαλοβλαστικής αναιμίας.

Επειδή η αποτελεσματική απορρόφηση της βιταμίνης Β12 στους ανθρώπους εξαρτάται από τον ενδογενή παράγοντα, οποιαδήποτε νόσος ελαττώνει την έκκρισή του μπορεί να οδηγήσει σε δυσαπορρόφηση και τελικά σε έλλειψη βιταμίνης Β12.

Η συνηθέστερη μορφή δυσαπορρόφησης της βιταμίνης Β12 είναι η ατροφική γαστρίτιδα ή γαστρίτιδα τύπου Α. Η ατροφία του γαστρικού βλεννογόνου είναι η κατάληξη χρόνιων παθολογικών εξεργασιών, όπως η χρονία γαστρίτιδα που σχετίζεται με τη λοίμωξη από Ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού, διαφόρους αδιευκρίνιστους περιβαλλοντικούς παράγοντες και αυτοανοσία που συνοδεύεται από την παραγωγή αντισωμάτων που στρέφονται κατά του ενδογενούς παράγοντα και κατά των αδενικών κυττάρων του γαστρικού βλεννογόνου, που παράγουν τον ενδογενή παράγοντα [24, 25].

Δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12 μπορεί να προκληθεί και όταν υπάρχει νόσος που υπεισέρχεται στο διαχωρισμό των συνδετικών πρωτεϊνών του ενδογενούς παράγοντα, όπως η παγκρεατική εξωκρινική ανεπάρκεια [26].

Δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12 μπορεί να προκληθεί επίσης μετά από γαστρεκτομή, η οποία συνοδεύεται από αφαίρεση του τμήματος του στομάχου που παράγει τον ενδογενή παράγοντα[27] συνεπεία της ανεπαρκούς σύνδεσης του ενδογενούς παράγοντα με τη βιταμίνη Β12 στην τελική μοίρα του λεπτού εντέρου, όπως αυτό μπορεί να συμβεί μετά από εντερεκτομή του λεπτού εντέρου, η ειλιακή νόσος, μπορεί να προκαλέσουν μεγαλοβλαστική αναιμία.

Στους ασθενείς με νόσο του Crohn και εντερεκτομή της τελικής μοίρας του λεπτού εντέρου μήκους <20 cm δεν υπάρχει κίνδυνος ανάπτυξης έλλειψης βιταμίνης Β12 [28].

Στον αλκοολισμό επηρεάζεται η παραγωγή του ενδογενούς παράγοντα, διότι φλεγμαίνει ο βλεννογόνος του στομάχου και αυτό έχει ως επακόλουθο οι αλκοολικοί να πάσχουν από έλλειψη βιταμίνης Β12[29].

Η έλλειψη του ενδογενούς παράγοντα είναι σπάνια κατάσταση και είναι το χαρακτηριστικό της κακοήθους αναιμίας και των νευρολογικών ανωμαλιών που τη συνοδεύουν. Τα περισσότερα άτομα εκδηλώνουν τα σημεία και συμπτώματα της νόσου πρό της ηλικίας των 5 ετών με καθυστέρηση στη σωματική ανάπτυξη και συμπτώματα που σχετίζονται με την αναιμία (εύκολη κόπωση, ωχρότητα δέρματος, κλπ.).

Αν δεν τεθεί έγκαιρα η διάγνωση μπορεί να προκληθεί βλάβη του νευρικού συστήματος, που μπορεί να συνοδεύεται από διανοητική σύγχυση, κατάθλιψη μουδιάσματα και μυρμηγκιάσματα στα χέρια και τα πόδια και γενικά οι ασθενείς επιδεικνύουν συμπτωματολογία έλλειψης της βιταμίνης Β12. Η έλλειψη του ενδογενούς παράγοντα οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου GIF που κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα[30].

Αυτοαντισώματα που αποκλείουν τη δράση του ενδογενούς παράγοντα

Η κακοήθης αναιμία, εκτός από τα κλινικά χαρακυξριστικά της χαρακτηρίζεται και από την παρουσία αυτοαντισωμάτων που αποκλείουν τη δράση του ενδογενούς παράγοντα με επακόλουθο την πρόκληση έλλειψης βιταμίνης Β12. Διακρίνονται δύο τύποι αυτοαντισωμάτων:
Ανασταλτικό αντίσωμα του ενδογενούς παράγοντα Τύπου Ι [Intrinsic factor blocking antibody (Type 1)]: Αυτό το αντίσωμα εμποδίζει τη βιταμίνη Β12 να συνδεθεί με τον ενδογενή παράγοντα.

Συνδετικό αντίσωμα του ενδογενούς παράγοντα Τύπου 2 [Intrinsic factor binding antibody (Type 2)]:Τα αντισώματα αυτά συνδέονται με το σύμπλεγμα της βιταμίνης Β12 και του ενδογενούς παράγοντα και παρεμποδίζουν τη σύνδεσή του με τους υποδοχείς, που υπάρχουν στα επιθηλιακά κύτταρα της τελικής μοίρας του λεπτού εντέρου, όπoυ φυσιολογικά απορροφάται η βιταμίνη Β12. Με εργαστηριακές μεθόδους μπορεί να ανιχνευτούν τα παραπάνω αντισώματα [31].

Τα επακόλουθα της έλλειψης του ενδογενούς παράγοντα

Εφόσον τα επίπεδα του ενδογενούς παράγοντα είναι χαμηλά, προκαλούνται συμπτώματα έλλειψης βιταμίνης Β12 ποικίλης σοβαρότητας. Η χειρότερη έκφραση της έλλειψης βιταμίνης Β12 είναι η εκδήλωση κακοήθους αναιμίας και δεσμιδικής μυέλωσης[funicular myelosis],  που είναι απομυελινωτική νόσος του νωτιαίου μυελού (demylinating disease affecting the spinal cord) [32].

Η σχέση του ενδογενούς παράγοντα και των επιπέδων του ασβεστίου

Η σύνδεση του συμπλέγματος ενδογενούς παράγοντα και βιταμίνης Β12 με τους υποδοχείς σύνδεσης που υπάρχουν στα επιθηλιακά κύτταρα του βλεννογόνου της τελικής μοίρας του εντέρου, όπου επιτελείται  η απορρόφηση της βιταμίνης, γίνεται με την παρουσία του ασβεστίου. Αν απουσιάζει το ασβέστιο, τότε είναι αδύνατη η απορρόφηση της βιταμίνης Β12, ακόμη και όταν υπάρχουν επαρκή επίπεδα ενδογενούς παράγοντα[33].

Τα παραπάνω είναι σημαντικά για τους διαβητικούς που θεραπεύονται με μετφορμίνη, διότι η τελευταία ελαττώνει τα επίπεδα του ασβεστίου στο έντερο και αυτό εξηγεί το γιατί όσοι διαβητικοί θεραπεύονται με μετφορμίνη τελικά εμφανίζουν έλλειψη βιταμίνης Β12 [34].

Αυτή η παρενέργεια της μετφορμίνης μπορεί να προληφθεί με τη χορήγηση από το στόμα μεγάλης δόσης κοβαλαμίνης, οποία απορροφάται από το έντερο με παθητική διάχυση ή ακόμη καλύτερα, χορηγώντας  μεθύλκοβαλαμίνη με αδενοσυλκοβαλαμίνη [Dr Gkelis' Safe Vitamin B12]  σε δόση 1000μg υπογλωσίως, ημερησίως, οι οποίες εισέρχονται με αυτό τον τρόπο κατ΄ευθείαν στην κυκλοφορία του αίματος, παρακάμπτοντας τη γαστρεντερική οδό. Έχει βρεθεί έπίσης ότι και η χορήγηση μεγάλων δόσεων ασβεστίου μπορεί να δράσει αποκαταστατικά, σε συνδυασμό με τη χορήγηση βιταμίνης Β12 [35].

Δοκιμασία ανίχνευσης επιπέδων του ενδογενούς παράγοντα

Ο έλεγχος παρουσίας επαρκών επιπέδων ενδογενούς παράγοντα γίνεται με τη δοκιμασία Schilling.
Πρός τούτο χορηγείται στον ασθενή ραδιοσεσημασμένη βιταμίνη Β12 και στη συνέχεια μετράται η απορρόφησή της. Σε περίπτωση ανίχνευσης ανωμαλίας γίνεται μια δεύτερη δοκιμασία, χορηγώντας ραδιοσεσημασμένη βιταμίνη Β12 και ενδογενή παράγοντα. Αν τα αποτελέσματα δείξουν αυξημένη απορρόφηση της βιταμίνης Β12, τότε εμφανώς υπάρχει έλλειψη του ενδογενούς παράγοντα

Τυπικά η δοκιμασία Schillingεφαρμόζεταιο μόνον σε περιπτώσεις σοβαρής έλλειψης βιταμίνης Β12, ή όταν υπάρχει υποψία κακοήθους αναιμίας, προκειμένου να εντοπιστεί η αιτία της [36].

Η σχέση του ενδογενούς παράγοντα με τη διατροφή των σχετικά φυτοφάγων (Vegetarian) και των απόλυτα φυτοφάγων (Vegan)

Το κρέας περιέχει τις μεγαλύτερες ποσότητες βιταμίνης B12. Μεγαλύτερες ποσότητες βιταμίνης Β12 υπάρχουν στα σπλάγχνα των ζώων και ιδιαίτερα στο συκώτι βοδιού, τους μυς, ενώ μικρότερες ποσότητες υπάρχουν στα αυγά και τα γαλακτοκομικά.

Οι χαμηλότερες συγκεντρώσεις βιταμίνης Β12 στις τροφές αυξάνoυν την ανάγκη απορρόφησής τους με τον ενδογενή παράγοντα. Όμως η απορρόφηση της βιταμίνης Β12 μπορεί να διαταραχτεί από την μεγάλη κατανάλωση γαλακτοκομικών, που είναι συνήθης δδιατροφική συνήθεια των σχετικά φυτοφάγων.

Αν πράγματι αυτό συμβαίνει στους σχετικά φυτοφάγους, θα πρέπει να καλύπτουν τις ανάγκες τους με την καθημερινή λήψη υπογλωσσίως μεθυλκοβαλαμίνης (500μg) και αδενοσυλκοβαλαμίνης (500μg),που περιέχονται στο συμπλήρωμα διατροφής Dr Gelis’ Safe Vitamin B12.

Για τους απόλυτα χορτοφάγους είναι οπωσδήποτε αναγκαία και απαραίτητη η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης Β12 [37].

To Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 χορηγείται ώς συμπλήρωμα διατροφής σε παιδιά και ενήλικες σε καταστάσεις έλλειψης ή ανεπάρκειας βιταμίνης B12.

Tο Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 σας αποστέλλεται ταχυδρομικά, σε κάθε πόλη ή περιοχή της Ελλάδος (Ταχυμεταφορές Speedex) στην τιμή των 28,23 Ευρώ περιλαμβανομένου του ΦΠΑ [συν 2,00€ μεταφορικά + 1,86 αντικαταβολή (σύνολο 3,86 Ευρώ)].

Μπορείτε να το παραγγείλετε τηλεφωνώντας: Σταθερό: 2741026658, 2744023768. Κινητό: 6944280764 ή 6946655010, στέλνοντας mail: pharmage@otenet.gr ή μέσω του e-shop της pharmagel. Αν είστε κάτοικος Κύπρου ή άλλης χώρας του εξωτερικού επικοινωνήστε μαζί μας, για να σας πληροφορήσουμε το κόστος των μεταφορικών.

Ώρες επικοινωνίας: Δευτέρα-Παρασκευή: 10.00π.μ-13.00 μμ.
Τις υπόλοιπες ημέρες και ώρες μπορείτε να το παραγγέλλετε, στέλνοντας mail στη διεύθυνση pharmage@otenet.gr, ή με SMS γράφοντας ονοματεπώνυμο, ταχυδρομική διεύθυνση, ταχυδρομικό τομέα, τηλέφωνο επικοινωνίας.

ΒιβλιογραφικήΤεκμηρίωση

1.Miranti EH, Stolzenberg-Solomon R, Weinstein SJ, Selhub J, Männistö S, Taylor PR, Freedman ND, Albanes D, Abnet CC, Murphy G.
Low vitamin B12 increases risk of gastric cancer: A prospective study of one-carbon metabolism nutrients and risk of upper gastrointestinal tract cancer. Int J Cancer. 2017 May 31. doi: 10.1002/ijc.30809. [Epub ahead of print]

2. Guéant JL, Safi A, Aimone-Gastin I, Rabesona H, Bronowicki JP, Plénat F, Bigard MA, Haertlé T. Autoantibodies in pernicious anemia type I patients recognize sequence 251-256 in human intrinsic factor. Proc Assoc Am Physicians. 1997 Sep;109(5):462-9.
3. Castle, W.B. (1929) Observations on the etiological relationship of achylia gastrica to pernicious anemia. American Journal of Medical Sciences, 178, 748–764.
4. Minot, G.R. & Murphy, W.P. (1926) Treatment of pernicious anemia by a special diet. Journal of the American Medical Association, 87, 470–476.
5. Kass L. William B. Castle and intrinsic factor. Ann Intern Med. 1978 Dec;89(6):983-91.
6. Okuda K. Discovery of vitamin B12 in the liver and its absorption factor in the stomach: a historical review. J Gastroenterol Hepatol. 1999 Apr;14(4):301-8.
7. Morkbak AL, Poulsen SS, Nexo E. Haptocorrin in humans. . Clin Chem Lab Med. 2007;45(12):1751-9.
8. Russell-Jones GJ, Alpers DH. Vitamin B12 transporters. Pharm Biotechnol. 1999;12:493-520. Review.
9. Abels, J., Vegter, J. J. M., Woldring, M. G., Jans, J. H. and Nieweg, H. O. (1959), The Physiologic Mechanism of Vitamin B12 Absorption. Acta Medica Scandinavica, 165: 105–113. doi: 10.1111/j.0954-6820.1959.tb14477.x
10. Berlin, H., Berlin, R. and Brante, G. (1968), Oral Treatrment Of Pernicious Anemia With High Doses Of Vitamin B12 Without Intrinsic Factor. Acta Medica Scandinavica, 184: 247–258. doi: 10.1111/j.0954-6820.1968.tb02452.x
11. Berlin H, Berlin R, Brante G. Oral treatment of pernicious anemia with high doses of vitamin B12 without intrinsic factor. Acta Med Scand. 1968;184:247–258. [PubMed]
12. Schjonsby H. Vitamin B12 absorption and malabsorption. Gut. 1989;30:1686–1691. [PMC free article][PubMed]
13. Berlin H, Berlin R, Brante G. Oral treatment of pernicious anemia with high doses of vitamin B12 without intrinsic factor. Acta Med Scand. 1968;184:247–258. [PubMed]
14. Waife SO, Jansen CJ, Crabtree RE, Grinnan EL, Fouts PJ. Oral vitamin B12 without intrinsic factor in the treatment of pernicious anemia. Ann Intern Med. 1963;58:810–817. [PubMed]
15. Reisner EH, Weiner L, Schittone MT, Henck EA. Oral treatment of pernicious anemia with vitamin B12 without intrinsic factor. N Engl J Med. 1955;253:502–506. [PubMed]
16. Crosby WH. Oral cyanocobalamin without intrinsic factor for pernicious anemia. Arch Intern Med.1980;140:1582. doi: 10.1001/archinte.140.12.1582. [PubMed] [Cross Ref]
17. McIntyre PA, Hahn R, Masters JM, Krevans JR. Treatment of pernicious anemia with oral administered cyanocobalamin (vitamin B12) Arch Intern Med. 1960;106:280–292.
18. Ungley CC. Absorption of vitamin B12 in pernicious anemia: oral administration without a source of intrinsic factor. BMJ. 1950;2:905–908. [PMC free article] [PubMed]
19. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen R, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood. 1998;92:1191–1198. [PubMed]
20. Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, Yavasoglu I, Barutca S, Senturk T. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study.Clinical Therapeutics. 2003;25:3124–3134. doi: 10.1016/S0149-2918(03)90096-8. [PubMed] [Cross Ref]
21. Andres E, Kurtz JE, Perrin AE, Maloisel F, Demangeat C, Goichot B, Schlienger JL. Oral cobalamin therapy for the treatment of patients with food-cobalamin malabsorption. American Journal of Medicine.2001;111:126–129. doi: 10.1016/S0002-9343(01)00792-6. [PubMed] [Cross Ref]
22. Andres E, Kaltenbach G, Noel E, Noblet-Dick M, Perrin AE, Vogel T, Schlienger JL, Berthel M, Blickle JF. Efficacy of short-term oral cobalamin therapy for the treatment of cobalamin deficiencies related to food-cobalamin malabsorption: a study of 30 patients. Clinical & Laboratory Haematology. 2003;25:161–166. doi: 10.1046/j.1365-2257.2003.00515.x. [PubMed] [Cross Ref]
23. Roth M, Orija I. Oral vitamin B12 therapy in vitamin B12 deficiency. American Journal of Medicine.2004;116:1. doi: 10.1016/j.amjmed.2003.09.046. [PubMed] [Cross Ref]
24. Τoh BH, Gleeson PA, Whittingham S, van Driel IR. Autoimmune gastritis and pernicious anemia. In: Rose NR, Mackay IR, et al., editors. The autoimmune diseases. 3rd ed. St. Louis, MO: Academic Press; 1998. pp. 459–476. [Ref list]
25. Edith Lahner, Bruno Annibale. Pernicious anemia: New insights from a gastroenterological point of view. World J Gastroenterol. 2009 Nov 7; 15(41): 5121–5128. Published online 2009 Nov 7. doi: 10.3748/wjg.15.5121
26. Robert H. Allen, Bellur Seetharam, Elaine Podell, and David H. Alpers
Effect of Proteolytic Enzymes on the Binding of Cobalamin to R Protein and Intrinsic Factor
IN VITRO EVIDENCE THAT A FAILURE TO PARTIALLY DEGRADER PROTEIN IS RESPONSIBLE FOR COBALAMIN MALABSORPTION IN PANCREATIC INSUFFICIENCYJ Clin Invest. 1978 Jan; 61(1): 47–54. doi: 10.1172/JCI108924
27. Rygvold O. Hypovitaminosis B12 following partial gastrectomy by the Billroth II method. Scand J Gastroenterol Suppl. 1974;29:57-64.
28. Duerksen DR, Fallows G, Bernstein CN. Vitamin B12 malabsorption in patients with limited ileal resection. Nutrition. 2006 Nov-Dec;22(11-12):1210-3.
29. P. J. Beale, E. S. ParryMegaloblastic anaemia associated with alcoholism. Proc R Soc Med. 1969 Jun; 62(6): 527–531.
30. Amy C. Sturm, Elizabeth C. Baack, Michael B. Armstrong, Deborah Schiff, Ayesha Zia, Sureyya Savasan, Albert de la Chapelle, Stephan M. TannerHereditary Intrinsic Factor Deficiency in Chaldeans.
JIMD Rep. 2013; 7: 13–18. Published online 2012 Mar 18. doi: 10.1007/8904_2012_133
31. P J Shackleton, D I Fish, D W Dawson. Intrinsic factor antibody tests.
J Clin Pathol. 1989 Feb; 42(2): 210–212.
32. Zyrina GV, Vorob'ev SA. [Clinical and functional symptoms of funicular myelosis and chronic gastritis in patients with B12-deficiency anemia]. Klin Med (Mosk). 2013;91(5):53-5.
33. Carmel R, Rosenberg AH, Lau KS, Streiff RR, Herbert V: Vitamin B12 uptake by human small bowel homogenate and its enhancement by intrinsic factor. Gastroenterology 56:548–555, 1969
34. Qilin Liu, Sheyu Li, Heng Quan, Jianwei Li.
Vitamin B12 Status in Metformin Treated Patients: Systematic Review
PLoS One. 2014; 9(6): e100379. Published online 2014 Jun 24. doi: 10.1371/journal.pone.0100379
35. Bauman WA1, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V.
Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care. 2000 Sep;23(9):1227-31 [35..
36. M. Katz, M. Vas, J. Dancey. Spurious results of Schilling Tests with Frosst intrinsic factor., Can Med Assoc J. 1977 Jul 9; 117(1): 27.
37. Gianluca Rizzo, Antonio Simone Laganà, Agnese Maria Chiara Rapisarda, Gioacchina Maria Grazia La Ferrera, Massimo Buscema, Paola Rossetti, Angela Nigro, Vincenzo Muscia, Gaetano Valenti, Fabrizio Sapia, Giuseppe Sarpietro, Micol Zigarelli, Salvatore Giovanni VitaleVitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation. Nutrients. 2016 Dec; 8(12): 767. Published online 2016 Nov 29. doi: 10.3390/nu8120767

Σημείωση: Το παρόν επιστημονικό άρθρο γράφτηκε για λόγους ενημέρωσης των ιατρών και των λοιπών επιστημόνων υγείας και δεν αποτελεί  μέσο διάγνωσης ή αντιμετώπισης ή πρόληψης ασθενειών, ούτε αποτελεί ιατρική συμβουλή για ασθενείς, από τον συγγραφέα ή τους συγγραφείς του άρθρου.

Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.

Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από  τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση,  παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας 

Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.