Λειτουργικοί δείκτες για τη διάγνωση της έλλειψης της βιταμίνης Β12©

Υπό του Δρ. Δημητρίου Ν. Γκέλη - MD, ORL, DDS, PhD, Medical Life Coach

Το μεθυλμαλονικό οξύ (methylmalonic acid, MMA) και η ομοκυστεΐνη (Homocysteine, tHcy) είναι λειτουργικοί δείκτες των επιπέδων συγκέντρωσης της βιταμίνης Β12 στο ανθρώπινο σώμα.

 H ομοκυστεΐνη αντανακλά τον κεντρικό ρόλο της βιταμίνης Β12, η οποία δρα ως  συμπαράγοντας για τη λειτουργία του ενζύμου της  συνθετάσης της μεθειονίνης (methionine synthase), η οποία δημιουργεί και χρησιμοποιεί τη μεθυλκοβαλαμίνη και επαναμεθυλιοποιεί την ομοκυστεΐνη προς μεθειονίνη μέσα στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων.

Η ομοκυστεΐνη συνήθως χρησιμοποιείται ως ένας δείκτης της ανεπάρκειας της βιταμίνης Β12, αν και δεν είναι ειδική εξέταση για τη βιταμίνη Β12 και επηρεάζονται οι συγκεντρώσεις της και από άλλους παράγοντες, όπως παράγοντες μέσα στον  ξενιστή, όπως π.χ, το φολικό ή φυλλικό οξύ ή από  παράγοντες  έξω από το μονοανθρακικό μεταβολισμό στον οποίο μεσολαβεί το φολικό οξύ [Folate-mediated one-carbon metabolism (FOCM)], όπως η νεφροπάθεια [2].

Το ΜΜΑ (μεθυλμαλονικό οξύ) έχει εντοπιστεί ως ένας σημαντικός λειτουργικός δείκτης έλλειψης βιταμίνης Β12, διότι η αδενοσυλκοβαλαμίνη, που είναι συνενζυματική μορφή της βιταμίνης Β12 είναι απαραίτητος συμπαράγοντας για τη μετατροπή και τον  ισομερισμό του μεθυλμαλονυλσυνενζύμου Α [methylmalonyl-CoA] προς  σουκκινυλσυνένζυμο Α [succinyl-CoA] [2].

Στην καθημερινή κλινική ιατρική πρακτική, αλλά και σε κλινικές μελέτες μεγάλων πληθυσμιακών ομάδων χρησιμοποιείται μια ποικιλία δεικτών ανίχνευσης των επιπέδων της βιταμίνης Β12.

Στους δείκτες αυτούς περιλαμβάνεται η μέτρηση των επιπέδων της βιταμίνης Β12, το μεθυλμαλονικό οξύ (ΜΜΑ),  η ομοκυστεΐνη (tHcy)  και η ολοτρανσκοβαλαμίνη (holotranscobalamin), η οποία είναι η βιταμίνη Β12 (κοβαλαμίνη), προσκολλημένη στην πρωτεΐνη μεταφοράς, τρανσκοβαλαμίνη, προκειμένου να απελευθερωθεί στα κύτταρα, για να μεταβολιστεί [3].

Οι διάφοροι δείκτες και τα όριά τους, που χρησιμοποιούνται για τον καθορισμό των επιπέδων της βιταμίνης Β12 έχουν δημιουργήσει πολλές συζητήσεις και αμφιλεγόμενες απόψεις, που αφορούν την ερμηνεία των τιμών τους.

Το  2011 το National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)  υπέδειξε ότι για την ανίχνευση της βιταμίνης Β12 στον ανθρώπινο οργανισμό θα πρέπει να μετρώνται και να αξιολογούνται, τόσον οι δείκτες που κυκλοφορούν στο αίμα, όσο και οι λειτουργικοί δείκτες, δηλαδή η βιταμίνη Β12 και το μεθυλμαλονικό οξύ [ΜΜΑ] [4-7].

Τα πρόσφατα δεδομένα  υποστηρίζουν ότι για να εκτιμηθούν οι συγκεντρώσεις της βιταμίνης Β12 στο ανθρώπινο σώμα θα πρέπει να ανιχνεύονται στον ορό του αίματος 4 δείκτες, ήτοι: η βιταμίνη Β12, το ΜΜΑ, η ομοκυστεΐνη και η ολοτρανσκοβαλαμίνη, αν και αυτή η υπόδειξη δεν έχει ακόμη επικυρωθεί κλινικά, όσον αφορά την ολοτρανσκοβαλάμίνη [8].

Πως τίθεται η διάγνωση της έλλειψης βιταμίνης Β12;

Η διάγνωση της έλλειψης βιταμίνης Β12, προς το παρόν γίνεται  μετρώντας τους εξής δείκτες:  Βιταμίνη Β12, ομοκυστεΐνη, μεθυλμαλονικό οξύ [ΜΜΑ].Τα επίπεδα της συγκέντρωσης των επιπέδων της βιταμίνης Β12 στον ορό του αίματος ενός ασθενούς αντανακλούν άμεσα  τις συγκεντρώσεις της βιταμίνης Β12 που υπάρχουν στην κυκλοφορία του αίματός του και όχι απαραιτήτων τις συγκεντρώσεις της βιταμίνης Β12 μέσα στα κύτταρα.

Πολλές φορές, ενώ υπάρχει έλλειψη βιταμίνης Β12, εν τούτοις τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 είναι φυσιολογικά ή αυξημένα, πράγμα που μπορεί να παραπλανήσει διαγνωστικά τους κλινικούς ιατρούς. Γιαυτό το λόγο η παρουσία αυξημένων συγκεντρώσεων μεθυλμαλονικού οξέος (ΜΜΑ) και ομοκυστεΐνης έχουν θεωρηθεί ως καλύτεροι δείκτες για την ανίχνευση της έλλειψης της βιταμίνης Β12, παρά ημέτρηση μόνον των επιπέδων της βιταμίνης Β12. 

Το μεθυλμαλονικό οξύ (ΜΜΑ) συσσωρεύεται στην κυκλοφορία του αίματος, όταν υπάρχουν ελλειπείς ή ανεπαρκείς συγκεντρώσεις βιταμίνης Β12 στο ανθρώπινο σώμα.

Παρομοίως, η ομοκυστεΐνη συσσωρεύεται στο ανθρώπινο σώμα, όταν υπάρχει έλλειψη βιταμίνης Β12. Παρά τούτο, η ομοκυστεΐνη  είναι λιγότερο ειδικός δείκτης  για την έλλειψη της βιταμίνης Β12, διότι συσσωρεύεται , όταν λείπουν και άλλα θρεπτικά συστατικά, όπως το φυλλικό οξύ ή φολικό οξύ [13].

Έλλειψη βιταμίνης Β12 υπάρχει όταν, οι ολικές συγκεντρώσεις στον ορό ή το πλάσμα της βιταμίνης Β12 είναι  <148 pmol/L ή 200pg/mL ή κατ' άλλους ερευνητές <248 pmol/L (300 ng/L) [14].

Μια συγκέντρωση ομοκυστείνης  >12 μmol/L μπορεί να δηλώνει έλλειψη βιταμίνης Β12 σε ασθενείς  που είναι πλήρεις σε φολικό.

Το φυσιολογικό εύρος των τιμών για τη βιταμίνη Β12 μπορεί να διαφέρει ελαφρώς ανάλογα με το εργαστήριο. Αλλά ένα φυσιολογικό επίπεδο βιταμίνης Β12 στην κυκλοφορία του αίματός κυμαίνεται γενικά μεταξύ 190 και 950 πικογραμμαρίων ανά χιλιοστόλιτρο (pg/mL).

Τιμές μεταξύ 200 έως 300 pg/mL θεωρούνται οριακές και ο γιατρός μπορεί να κάνει περισσότερες εξετάσεις. Κάτω από 200 pg/mL η τιμή είναι χαμηλή και απαιτείται περισσότερος έλεγχος.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, ο γιατρός μπορεί επίσης να ελέγξει για το επίπεδο φυλλικού οξέος, επειδή το χαμηλό φυλλικό οξύ μπορεί να προκαλέσει σημεία και συμπτώματα παρόμοια με τη χαμηλή Β12.

Επίπεδα του MMA στο πλάσμα πάνω από 370 nmol/L ή  0.37μmol/L σημαίνουν έλλειψη της βιταμίνης Β12. 


Τα περισσότερα εργαστήρια αναφέρουν ότι τα  φυσιολογικά επίπεδα της ομοκυστεΐνης στο αίμα κυμαίνονται μεταξύ 4 και 15 micromoles/liter(μmol / L).Οποιαδήποτε μέτρηση άνω των 15 μmol / L θεωρείται υψηλή.Οποιαδήποτε μέτρηση κάτω των 12 θεωρείται χαμηλή.Τα βέλτιστα επίπεδα ομοκυστεΐνης είναι κάτω από 10 έως 12.

Η υπερομοκυστεϊναιμία έχει ταξινομηθεί σε μέτριους, ενδιάμεσους και σοβαρούς τύπους με βάση το επίπεδο της ομοκυστεΐνης και είναι:Μέτρια (15 έως 30 µmol/L). Ενδιάμεση (30 έως 100 μmol/L). Σοβαρή (μεγαλύτερη από 100 μmol / L).

Υπάρχει υψηλός κίνδυνος έλλειψης βιταμίνης Β12, όταν τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 είναι < 220 pmol/L ή 298pg/mL, ενώ ως οριακά επίπεδα βιταμίνης Β12 είναι τα  (220-258 pmol/L ή 349pg/mL) και συνοδεύονται από ανεβασμένα επίπεδα ομοκυστείνης > 15 micmol/L[ 9].

Η υποκλινική έλλειψη της βιταμίνης Β12 (συνήθως ορίζεται ως οι συγκεντρώσεις της  ολικής βιταμίνης Β12, που είναι  <200 pmol/L ή 271pg/mL) δεν εμφανίζει συνήθως κλινικές εκδηλώσεις ή επιδεικνύει μάλλον ήπια γενικευμένα συμπτώματα, που συχνά εκλαμβάνονται  λανθασμένα ως κλινικές εκδηλώσεις άσχετων διαταραχών.

Η ύπαρξη χαμηλών επιπέδων βιταμίνης Β12 δεν αντιπροσωπεύει πάντοτε την έλλειψη της βιταμίνης Β12. H χρησιμοποίηση μόνον των χαμηλών επιπέδων της βιταμίνης Β12 ως μέσου διάγνωσης της έλλειψής της μπορεί να οδηγήσει στην απώλεια μέχρι και του 50% των περιπτώσεων έλλειψης βιταμίνης Β12 [3].  Άλλωστε είναι τεκμηριωμένο ότι, μπορεί να υπάρχει σοβαρή λειτουργική έλλειψη της βιταμίνης Β12, ενώ τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 στον ορό είναι φυσιολογικά ή ακόμη και αυξημένα [10].

Η ανίχνευση υψηλών επιπέδων της βιταμίνης Β12, σε άτομα που δεν παίρνουν συμπληρώματα βιταμίνης Β12,  σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν κάποιον καρκίνο, κυρίως κατά το πρώτο έτος μετά από ατό το εργαστηριακό εύρημα. Αυτό το γεγονός μπορεί να έχει κλινικές επιπτώσεις και απαιτεί την παρακολούθηση αυτών των ατόμων [11].

Στις περιπτώσεις έλλειψης βιταμίνης Β12,  που αφθονεί το μεθυλμαλονυλσυνένζυμο Α, τούτο υδρολύεται  προς  μεθυλμαλονικό οξύ (ΜΜΑ). Συγκεντρώσεις του μεθυλμαλονικού οξέος στον ορό >260-280 nmol/L  μπορεί να σημαίνουν υποκανονικά επίπεδα βιταμίνης β12 σε νεαρά άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία [3, 12].

Η ανεύρεση φυσιολογικών τιμών συγκεντρώσεων ΜΜΑ περικλείει την πιθανότητα ύπαρξης φυσιολογικών επιπέδων βιταμίνης Β12, έστω και αν οι τιμές των επιπέδων της βιταμίνης Β12 στον ορό είναι φυσιολογικά [14]. 

Κανείς  δείκτης εκτίμησης των συγκεντρώσεων της βιταμίνης β12 είναι κατάλληλος για την αξιολόγηση των συγκεντρώσεων της βιταμίνης Β12, όταν χρησιμοποιείται μόνον αυτός,  σε όλους τους ασθενείς.

Ο συνδυασμός μέτρησης  των συγκεντρώσεων της βιταμίνης β12, της ομοκυστεΐνης και του μεθυλμαλονικού οξέος περιορίζουν τους εγγενείς περιορισμούς αξιοπιστίας, που διαθέτει ο κάθε δείκτης  ξεχωριστά.

Πότε χορηγείται συμπληρωματικά η βιταμίνη Β12

Τα αποτελέσνατα των μετρήσεων των συγκεντρώσεων της βιταμίνης Β12 στον ορό είναι αυτά που θα καθορίσουν την απόφαση του θεράποντος ιατρού να αντιμετωπίσει θεραπευτικά την έλλειψη βιταμίνης Β12 ενός ασθενούς.

Η αποδεδειγμένη έλλειψη βιταμίνης Β12 με το συνδυασμό των παραπάνω μετρήσεων αντιμετωπίζεται ή με τη χορήγηση των επώδυνων ενδομυικών ενέσεων βιταμίνης Β12 ή με τη χορήγηση υπογλωσσίως του διαλύματος των πιο ευαπορρόφητων και βιοδιαθέσιμων μορφών βιταμίνης Β12, ήτοι της μεθυλκοβαλαμίνης και της αδενοσυλκοβαλαμίνης που κυκλοφορεί ως συμπλήρωμα διατροφής με την ονομασία Dr Gkelis’ Safe Vitamin B12. 

To  Dr Gkelis’ Safe Vitamin Β12 χορηγείται σε άτομα όλων των ηλικιών. Η δόση του Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 είναι:

Ενήλικες: 0.5ml ή 8 σταγόνες υπογλωσσίως, ημερησίως (500μg μεθυλκοβαλαμίνης και 500μg αδενοσυλκοβαλαμίνης). Νεογνά, Bρέφη, Παιδιά: 0.25ml ή 4 σταγόνες υπογλωσσίως, ημερησίως (250μg μεθυλκοβαλαμίνης και 250μg αδενοσυλκοβαλαμίνης).

Το Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 λαμβάνεται το πρωί ή το απόγευμα με κενό στομάχι. Το διάλυμα παραμένει κάτω από τη γλώσσα 10-15 δευτερόλεπτα και καταπίνεται.

Το Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 είναι χρήσιμο στα άτομα με έλλειψη βιταμίνης Β12, άτομα με δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12, τα διαβητικά άτομα που παίρνουν καθημερινά μετφορμίνη (Glucophage), κάποια πραζόλη (π.χ. Νexium, Zurcazol, κλπ) και τους χορτοφάγους, όλων των ηλικιών. και τους χορτοφάγους, όλων των ηλικιών.

Τα άτομα που έχουν ανάγκη συμπληρωματικής λήψης βιταμίνης Β12 με το Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 μπορούν να αποφύγουν τις επώδυνες ενδομυϊκές ενέσεις της βιταμίνης Β12.


H δόση αυτή τοποθετείται με τη βοήθεια του σταγονομέτρου που είναι ενσωματωμένο στο φιαλίδιο, κάτω από τη γλώσσα και αφήνεται να παραμείνει εκεί επί 10-15 δευτερόλεπτα και μετά καταπίνεται.

Το Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 σας αποστέλλεται ταχυδρομικά, τηλεφωνώντας στο 6944280764, 2741026658, 2744023768 στην τιμή των 28.23 Ευρώ, περιλαμβανομένου του ΦΠΑ (+ 3.72 Ευρώ η αντικαταβολή και τα μεταφορικά). Μπορείτε επίσης να το παραγείλετε, στέλνοντας  mail στη διεύθυνση pharmage@otenet.gr ή να το αγοράσετε από επιλεγμένα φαρμακεία ή να το αγράσετε ηλεκτρονικά από το e-shop της pharmagel.gr

To Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 χορηγείται ώς συμπλήρωμα διατροφής σε παιδιά και ενήλικες σε καταστάσεις έλλειψης ή ανεπάρκειας βιταμίνης B12.

Tο Dr Gkelis' Safe Vitamin B12 σας αποστέλλεται ταχυδρομικά, σε κάθε πόλη ή περιοχή της Ελλάδος (Ταχυμεταφορές Speedex) στην τιμή των 28,23 Ευρώ περιλαμβανομένου του ΦΠΑ [συν 2,00€ μεταφορικά + 1,86 αντικαταβολή (σύνολο 3,86 Ευρώ)].

Μπορείτε να το παραγγείλετε τηλεφωνώντας: Σταθερό: 2741026658, 2744023768. Κινητό: 6944280764 ή 6946655010, στέλνοντας mail: pharmage@otenet.gr ή μέσω του e-shop της pharmagel. Αν είστε κάτοικος Κύπρου ή άλλης χώρας του εξωτερικού επικοινωνήστε μαζί μας, για να σας πληροφορήσουμε το κόστος των μεταφορικών.

Ώρες επικοινωνίας: Δευτέρα-Παρασκευή: 10.00π.μ-13.00 μμ.
Τις υπόλοιπες ημέρες και ώρες μπορείτε να το παραγγέλλετε, στέλνοντας mail στη διεύθυνση pharmage@otenet.gr, ή με SMS γράφοντας ονοματεπώνυμο, ταχυδρομική διεύθυνση, ταχυδρομικό τομέα, τηλέφωνο επικοινωνίας.

 Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Herbert V  Staging vitamin B-12 (cobalamin) status in vegetarians.Am J Clin Nutr. 1994 May; 59(5 Suppl):1213S-1222S. [PubMed] [Ref list]

2. Scotti M1, Stella L, Shearer EJ, Stover PJ. Modeling cellular compartmentation in one-carbon metabolism. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2013 May-Jun;5(3):343-65. doi: 10.1002/wsbm.1209. Epub 2013 Feb 13.

3. Golding PH. Holotranscobalamin (HoloTC, Active-B12) and Herbert's model for the development of vitamin B12 deficiency: a review and alternative hypothesis. Springerplus. 2016 May 20;5(1):668. doi: 10.1186/s40064-016-2252-z. eCollection 2016.

4.Yetley EA, Coates PM, Johnson CL. Overview of a roundtable on NHANES monitoring of biomarkers of folate and vitamin B-12 status: measurement procedure issues. Am J Clin Nutr 2011;94:297S–302S.[PMC free article] [PubMed]

5. Yetley EA, Johnson CL. Folate and vitamin B-12 biomarkers in NHANES: history of their measurement and use. Am J Clin Nutr 2011;94:322S–31S. [PMC free article] [PubMed]

6. Yetley EA, Pfeiffer CM, Phinney KW, Bailey RL, Blackmore S, Bock JL, Brody LC, Carmel R, Curtin LR, Durazo-Arvizu RA, et al. Biomarkers of vitamin B-12 status in NHANES: a roundtable summary. Am J Clin Nutr2011;94:313S–21S. [PMC free article] [PubMed]

7. Yetley EA, Pfeiffer CM, Phinney KW, Fazili Z, Lacher DA, Bailey RL, Blackmore S, Bock JL, Brody LC, Carmel R, et al. Biomarkers of folate status in NHANES: a roundtable summary. Am J Clin Nutr 2011;94:303S–12S. [PMC free article] [PubMed]

8. Fedosov SN, Brito A, Miller JW, Green R, Allen LH. Combined indicator of vitamin B12 status: modification for missing biomarkers and folate status and recommendations for revised cut-points. Clin Chem Lab Med. 2015. Jul 1;53(8):1215–25. [PubMed]

9. Khodabandehloo N,  Vakili M, Hashemian Z,  Zare Zardini H. Determining Functional Vitamin B12 Deficiency in the Elderly. Iran Red Crescent Med J. 2015 Aug 23;17(8):e13138. doi: 10.5812/ircmj.17(6)2015.13138. eCollection 2015 Aug.

10. Hannibal L1, Lysne V2, Bjørke-Monsen AL3, Behringer S1, Grünert SC1, Spiekerkoetter U1, Jacobsen DW4, Blom HJ1. Biomarkers and Algorithms for the Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency. Front Mol Biosci. 2016 Jun 27;3:27. doi: 10.3389/fmolb.2016.00027. eCollection 2016.

11. Arendt JF1, Pedersen L, Nexo E, Sørensen HT. Elevated plasma vitamin B12 levels as a marker for cancer: a population-based cohort study. J Natl Cancer Inst. 2013 Dec 4;105(23):1799-805. doi: 10.1093/jnci/djt315. Epub 2013 Nov 18.

12. Pankaj Vashi, Persis Edwin, Brenten Popiel, Carolyn Lammersfeld, and Digant Gupta. Methylmalonic Acid and Homocysteine as Indicators of Vitamin B-12 Deficiency in Cancer. PLoS One. 2016; 11(1): e0147843. Published online 2016 Jan 25. doi:  10.1371/journal.pone.0147843

13. Regan L Bailey, Ralph Carmel, Ralph Green, Christine M Pfeiffer, Mary E Cogswell, John D Osterloh, Christopher T Sempos, and Elizabeth A Yetley. Monitoring of vitamin B-12 nutritional status in the United States by using plasma methylmalonic acid and serum vitamin B-12.Am J Clin Nutr. 2011 Aug; 94(2): 552–561. Published online 2011 Jun 15. doi:  10.3945/ajcn.111.015222

14. Ralph Carmel. Biomarkers of cobalamin (vitamin B-12) status in the epidemiologic setting: a critical overview of context, applications, and performance characteristics of cobalamin, methylmalonic acid, and holotranscobalamin II. Am J Clin Nutr. 2011 Jul; 94(1): 348S–358S. Published online 2011 May 18. doi:  10.3945/ajcn.111.013441

Σημείωση: Το παρόν επιστημονικό άρθρο γράφτηκε για λόγους ενημέρωσης των ιατρών και των λοιπών επιστημόνων υγείας και δεν αποτελεί  μέσο διάγνωσης ή αντιμετώπισης ή πρόληψης ασθενειών, ούτε αποτελεί ιατρική συμβουλή για ασθενείς, από τον συγγραφέα ή τους συγγραφείς του άρθρου.

Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.

Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από  τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση,  παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας 

Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.